Vitamín D môže znížiť riziko vzniku autoimunitného ochorenia 

RM

V tejto randomizovanej kontrolovanej štúdii suplementácia vitamínu D znížila riziko vzniku potvrdeného autoimunitného ochorenia, zatiaľ čo suplementácia omega-3 nie.

Odkaz na pôvodný výskum: Hahn J, Cook NR, Alexander EK, Friedman S, Walter J, Bubes V, Kotler G, Lee IM, Manson JE, Costenbader KH. Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ. 2022 Jan 26;376:e066452. doi: 10.1136/bmj-2021-066452. 

Pozadie

Autoimunitné ochorenia sú výsledkom toho, že imunitné bunky napádajú normálne bunky v tele, čím vzniká zápal a poškodenie tkaniva. Predpokladá sa, že viac ako 80 ochorení má autoimunitný charakter[1] pričom každé z nich postihuje iné tkanivá a má rôzne symptómy, napr.:

  • bolesti kĺbov, ako je reumatoidná artritída a systémový lupus erythematosus (SLE)
  • hypotyreóza, ako je Hashimotova tyroiditída
  • bolesti brucha, napríklad pri ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe
  • vyrážky, napríklad pri psoriáze a SLE
  • únava, napríklad pri SLE a roztrúsenej skleróze (MS)

Príklady tkanív bežne postihnutých autoimunitným ochorením

Autoimunitné ochorenia sú značne rozšírené, postihujú približne 7–9 % obyvateľov.[1] Popri bezprostredných nepriaznivých účinkoch sa zdá, že autoimunitné ochorenie zvyšuje riziko vzniku ďalších závažných ochorení, napr.:

  • kardiovaskulárnych ochorení spojených so SLE[3] a reumatoidnou artritídou[4]
  • kolorektálneho karcinómu spojeného s ulceróznou kolitídou[5] a Crohnovou chorobou[6]
  • Rakovina krvi spojená so SLE[7] 
  • Trvalá invalidita spojená s SM[8]

Nižšie hladiny vitamínu D sú často spojené s vyššou pravdepodobnosťou vzniku autoimunitných ochorení, ako aj závažnejšími symptómami už existujúcich ochorení.[9][10][11][12][13][14] Na základe týchto zistení množstvo randomizovaných kontrolovaných štúdií testovalo účinok vitamínu D u ľudí so špecifickými autoimunitnými ochoreniami. Výskumníci zistili zlepšenie u reumatoidnej artritídy.[15] Nebol však pozorovaný žiadny vplyv na aktivitu ochorenia v prípade iných stavov, konkrétne SM,[16] ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby,[17] psoriázy[18] a SLE.[19] Stojí za povšimnutie, že tieto zistenia boli často výsledkom malých štúdií, ktoré tiež nerozlišovali účastníkov s nedostatkom vitamínu D.

To, že suplementácia vitamínom D prospieva pri autoimunitných ochoreniach, však nemusí automaticky znamenať, že môže zabrániť autoimunitným ochoreniam. Doteraz neprebehla randomizovaná kontrolovaná štúdia, ktorá by skúmala vplyv suplementácie vitamínu D na riziko vzniku autoimunitného ochorenia.

Medzitým sa predpokladá, že omega-3 mastné kyseliny pôsobia pozitívne pri autoimunitných ochoreniach, najmä kvôli ich potenciálnym účinkom na zápal a imunitnú funkciu.[20] Randomizované kontrolované štúdie testujúce túto hypotézu zistili určité pozitívne pôsobenie pri reumatoidnej artritíde[21] a SLE[22], ale nie pri psoriáze[23] alebo SM.[24] Je však potrebné zopakovať, že účinky suplementácie po nástupe choroby nemusia predpovedať schopnosť predchádzať vzniku choroby. V súčasnosti len niekoľko klinických štúdií skúma vplyv omega-3 mastných kyselín na riziko vzniku autoimunitných ochorení, konkrétne ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, pričom nezistili žiadny zjavný účinok.[25]

Stručne povedané, existuje potreba randomizovanej kontrolovanej štúdie hodnotiacej, či suplementácia vitamínom D a omega-3 mastnými kyselinami môže znížiť riziko vzniku autoimunitného ochorenia.

Štúdia

Táto randomizovaná kontrolovaná štúdia, ktorá je súčasťou projektu VITamín D a Omega-3 TriaL (VITAL), testovala účinok suplementácie vitamínom D a omega-3 na výskyt autoimunitných ochorení. Celkovo 25 871 ľudí (priemerný vek 67) z celého USA bolo zaradených do jednej z nasledujúcich štyroch skupín:

  • užívali vitamín D3 (2 000 IU cholekalciferolu) a placebo
  • užívali doplnok omega-3 z rybieho oleja (460 mg kyseliny eikozapentaénovej, EPA a 380 mg kyseliny dokosahexaénovej, DHA) a placebo
  • užívali vitamín D aj omega-3
  • užívali dve placeba

Primárnym výsledkom bolo potvrdené autoimunitné ochorenie, diagnostikované klinickým lekárom a potvrdené príslušným testovaním a dokumentáciou. Vedci tiež hodnotili mieru potvrdených + pravdepodobných autoimunitných ochorení. Nakoniec vedci zhodnotili výskyt jednotlivých autoimunitných ochorení, potvrdených aj potvrdených + pravdepodobných. Medián doby sledovania bol 5,3 roka.

Výsledky

V porovnaní s placebom mali účastníci užívajúci vitamín D o 22 % nižšie riziko potvrdeného autoimunitného ochorenia. Keď výskumníci vylúčili autoimunitné ochorenie, ktoré mohlo byť prítomné pred začiatkom štúdie, skupina s vitamínom D mala nevýznamne o 31 % nižšie riziko potvrdeného autoimunitného ochorenia a o 29 % nižšie riziko potvrdeného + pravdepodobného autoimunitného ochorenia. Keď sa vylúčili prvé 2 roky sledovania, vitamín D znížil riziko potvrdeného autoimunitného ochorenia o 39 % a potvrdeného + pravdepodobného autoimunitného ochorenia o 31 %.

Skupiny užívajúce omega-3 nemali nižšie riziko potvrdeného autoimunitného ochorenia v porovnaní s placebom, hoci mali nižšie riziko potvrdeného + pravdepodobného autoimunitného ochorenia. Pri vylúčení autoimunitných ochorení, ktoré sa mohli vyskytovať už pred začatím štúdie, však nebolo riziko potvrdeného ani potvrdeného+pravdepodobného autoimunitného ochorenia nižšie v skupine užívajúcej omega-3. Pri vylúčení prvých 2 rokov sledovania sa tiež nezistil žiadny účinok omega-3.

Priemerná hladina vitamínu D u všetkých účastníkov na začiatku bola 30,7 ng/ml, pričom 12,9 % účastníkov malo hladiny nižšie ako 20 ng/ml. Pre porovnanie, dostatok vitamínu D je často definovaný ako hladiny nad 30 ng/ml, nedostatočnosť ako hladiny medzi 20 a 30 ng/ml a nedostatok ako hladiny pod 20 ng/ml. Hladiny vitamínu D sa zvýšili o 40 % v skupinách užívajúcich vitamín D. Priemerný index omega-3 (miera EPA a DHA v červených krvinkách v porovnaní s inými tukmi) na začiatku bol 2,6. Index omega-3 sa zvýšil o 54,7 % v skupinách, ktorým sa podávali omega-3.

Celkový obraz

Existuje niekoľko predpokladaných mechanizmov, ktoré môžu vysvetľovať, prečo by vitamín D mohol znížiť riziko autoimunitných ochorení, ak tomu tak skutočne je. Vitamín D uplatňuje svoje biologické účinky väzbou na receptor vitamínu D (VDR) a jeho aktiváciou. Keď vitamín D vstúpi do krvného obehu z doplnku, zdroja potravy alebo po vystavení ultrafialovému svetlu, metabolizuje sa v niekoľkých krokoch za vzniku 1,25-hydroxyvitamínu D alebo 1,25(OH)2D. Táto forma vitamínu D sa považuje za „aktívnu“ formu a je primárne zodpovedná za väzbu a aktiváciu VDR. VDR sa nachádza vo vnútri jadra rôznych buniek a jej aktivácia môže viesť k zmenám v expresii desiatok, možno aj stoviek génov, v závislosti od typu bunky.[26] VDR sa nachádzajú v rôznych imunitných bunkách, vrátane T buniek,[27][28] , čo je pozoruhodné, pretože práve T bunky môžu zohrávať ústrednú rolu pri iniciácii autoimunitných ochorení.

Zdá sa, že zmenená funkcia T-buniek stimuluje imunitný systém k tomu, aby omylom útočil na vlastné tkanivá spôsobom, ktorý sa neukončí.  Preto táto reakcia pokračuje donekonečna.[29][30] Zdá sa, že tieto negatívne zmeny T buniek spôsobuje kombinácia mnohých faktorov. Patria medzi ne genetické predispozície, environmentálne faktory, a často aj infekcie nejakým patogénnom.[31] Niektoré výskumy z predklinických štúdií a štúdií na zvieratách naznačujú, že vitamín D môže modulovať populácie T buniek, čím sú menej náchylné na vyvolanie autoimunitnej reakcie.[32][33] S touto možnosťou je v súlade aj niekoľko klinických štúdií na ľuďoch,[34][35][36], hoci existujú aj protichodné dôkazy.[37]

Všimnite si, že táto štúdia bola vykonaná na populácii s pomerne vysokými hladinami vitamínu D. Väčšina účastníkov mala hladiny vitamínu D vyššie ako 30 ng/ml (všeobecne považované za optimálne[38]) a iba 12,9 % účastníkov malo hladiny vitamínu D nižšie ako 20 ng/ml. Dalo by sa očakávať, že populácia s vyššími hladinami vitamínu D bude mať menší prospech z vitamínu D a niektoré dôkazy naznačujú, že tomu tak skutočne je.[39][40]

V tejto štúdii tiež stojí za to preskúmať absolútny účinok vitamínu D na autoimunitné ochorenie. Zatiaľ čo vitamín D znížil relatívne riziko potvrdeného autoimunitného ochorenia o 22 %, znížil absolútne riziko o 0,25 %, čo znamená, že na každých 1 000 ľudí užívajúcich vitamín D sa predišlo 2,5 prípadom autoimunitného ochorenia. Na individuálnej úrovni sa to môže zdať nedostatočné, ale na úrovni populácie to môže byť významnejšie. V USA, kde sa táto štúdia uskutočnila, sa odhaduje, že autoimunitné ochorenie postihuje približne 15 až 20 miliónov ľudí. Teoreticky by zníženie o 22 % predstavovalo prevenciu miliónov prípadov autoimunitných ochorení.

Existujú však dobré dôvody byť voči tomuto zisteniu skeptický. Po prvé, táto štúdia sa zdá byť v rozpore s väčšinou mendelovských randomizačných (MR) štúdií, ktoré skúmajú, či gény ovplyvňujúce hladinu vitamínu D ovplyvňujú riziko vzniku rôznych autoimunitných ochorení. Teoreticky budú gény hodnotené v štúdiách MR náhodne rozdelené medzi populáciu, čím sa preukáže, či expozícia (hladina vitamínu D) ovplyvňuje riziko príslušného autoimunitného ochorenia. Je preto pozoruhodné, že Mendelovské randomizačné štúdie zistili, že vyššie hladiny vitamínu D nesúvisia s rizikom vzniku reumatoidnej artritídy,[41] SLE,[41] Crohnovej choroby,[42] ulceróznej kolitídy,[42] atopickej dermatitídy,[43] a diabetes 1. typu,[44] aj keď bolo zaznamenané zníženie rizika SM.[45] Jedna z možností je, že gény hodnotené v mendelovských randomizačných štúdiách môžu viesť len k malým zmenám v celkovej hladine vitamínu D, čo je nedostatočné na pozorovanie účinku.

Ďalším obmedzením tejto štúdie je, že išlo o podštúdiu projektu VITAL. Hlavným zameraním štúdie VITAL bolo testovanie účinkov vitamínu D a omega-3 na riziko kardiovaskulárnych chorôb a rakoviny, no výskumníci plánovali použiť údaje zo štúdie VITAL aj na to, aby sa pozreli na ďalšie výsledky, ktoré boli druhoradé. Plánovalo sa viac ako 15 takýchto doplnkových štúdií (vrátane tejto) s použitím údajov projektu VITAL. Toto zavádza multiplicitu, v ktorej testovanie mnohých výsledkov zvyšuje pravdepodobnosť, že rozdiely medzi skupinami sa budú javiť ako štatisticky významné iba kvôli náhode.[46] Ako alternatívu niektorí výskumníci navrhli považovať takéto zistenia, najmä ak nepotvrdzujú predchádzajúci výskum, iba za predbežné.[46] Alternatívou je prezentovať výsledky v špecifickom kontexte, v ktorom boli získané.[47]

Literatúra

  1. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The multiple pathways to autoimmunity. Nat Immunol. 2017 Jun 20;18(7):716-724. doi: 10.1038/ni.3731.
  2. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The multiple pathways to autoimmunity. Nat Immunol. 2017 Jun 20;18(7):716-724. doi: 10.1038/ni.3731.
  3. Kostopoulou M, Nikolopoulos D, Parodis I, Bertsias G. Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus: Recent Data on Epidemiology, Risk Factors and Prevention. Curr Vasc Pharmacol. 2020;18(6):549-565. doi: 10.2174/1570161118666191227101636. 
  4. DeMizio DJ, Geraldino-Pardilla LB. Autoimmunity and Inflammation Link to Cardiovascular Disease Risk in Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther. 2020 Mar;7(1):19-33. doi: 10.1007/s40744-019-00189-0. 
  5. Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Jun;10(6):639-45. doi: 10.1016/j.cgh.2012.01.010. 
  6. Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Apr 15;23(8):1097-104. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02854.x. 
  7. Song L, Wang Y, Zhang J, Song N, Xu X, Lu Y. The risks of cancer development in systemic lupus erythematosus (SLE) patients: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Res Ther. 2018 Dec 6;20(1):270. doi: 10.1186/s13075-018-1760-3. 
  8. University of California, San Francisco MS-EPIC Team:, Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, Goodin DS, Graves J, Green AJ, Mowry E, Okuda DT, Pelletier D, von Büdingen HC, Zamvil SS, Agrawal A, Caillier S, Ciocca C, Gomez R, Kanner R, Lincoln R, Lizee A, Qualley P, Santaniello A, Suleiman L, Bucci M, Panara V, Papinutto N, Stern WA, Zhu AH, Cutter GR, Baranzini S, Henry RG, Hauser SL. Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct;80(4):499-510. doi: 10.1002/ana.24747. 
  9. Song GG, Bae SC, Lee YH. Association between vitamin D intake and the risk of rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Clin Rheumatol. 2012 Dec;31(12):1733-9. doi: 10.1007/s10067-012-2080-7. Epub 2012 Sep 2. PMID: 22941259.
  10. Pitukweerakul S, Thavaraputta S, Prachuapthunyachart S, Karnchanasorn R. Hypovitaminosis D is Associated with Psoriasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Kans J Med. 2019 Nov 25;12(4):103-108. 
  11. Duan S, Lv Z, Fan X, Wang L, Han F, Wang H, Bi S. Vitamin D status and the risk of multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Lett. 2014 Jun 6;570:108-13. doi: 10.1016/j.neulet.2014.04.021. 
  12. Del Pinto R, Pietropaoli D, Chandar AK, Ferri C, Cominelli F. Association Between Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015 Nov;21(11):2708-17. doi: 10.1097/MIB.0000000000000546.
  13. Taheriniya S, Arab A, Hadi A, Fadel A, Askari G. Vitamin D and thyroid disorders: a systematic review and Meta-analysis of observational studies. BMC Endocr Disord. 2021 Aug 21;21(1):171. doi: 10.1186/s12902-021-00831-5. 
  14. Kriegel MA, Manson JE, Costenbader KH. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease?: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2011 Jun;40(6):512-531.e8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.07.009. 
  15. Guan Y, Hao Y, Guan Y, Bu H, Wang H. The Effect of Vitamin D Supplementation on Rheumatoid Arthritis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2020 Oct 30;7:596007. doi: 10.3389/fmed.2020.596007.
  16. Doosti-Irani A, Tamtaji OR, Mansournia MA, Ghayour-Mobarhan M, Ferns G, Daneshvar Kakhaki R, Rezaei Shahmirzadi A, Asemi Z. The effects of vitamin D supplementation on expanded disability status scale in people with multiple sclerosis: A critical, systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Clin Neurol Neurosurg. 2019 Dec;187:105564. doi: 10.1016/j.clineuro.2019.105564.
  17. Guo Y , Zhang T , Wang Y , Liu R , Chang M , Wang X . Effects of oral vitamin D supplementation on inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Food Funct. 2021 Sep 7;12(17):7588-7606. doi: 10.1039/d1fo00613d. 
  18. Theodoridis X, Grammatikopoulou MG, Stamouli EM, Talimtzi P, Pagkalidou E, Zafiriou E, Haidich AB, Bogdanos DP. Effectiveness of oral vitamin D supplementation in lessening disease severity among patients with psoriasis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2021 Feb;82:111024. doi: 10.1016/j.nut.2020.111024. 
  19. Zheng R, Gonzalez A, Yue J, Wu X, Qiu M, Gui L, Zhu S, Huang L. Efficacy and Safety of Vitamin D Supplementation in Patients With Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Med Sci. 2019 Aug;358(2):104-114. doi: 10.1016/j.amjms.2019.04.020.
  20. Li X, Bi X, Wang S, Zhang Z, Li F, Zhao AZ. Therapeutic Potential of ω-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Human Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2019 Sep 27;10:2241. doi: 10.3389/fimmu.2019.02241. 
  21. Philippou E, Petersson SD, Rodomar C, Nikiphorou E. Rheumatoid arthritis and dietary interventions: systematic review of clinical trials. Nutr Rev. 2021 Mar 9;79(4):410-428. doi: 10.1093/nutrit/nuaa033. PMID: 32585000.
  22. Duarte-García A, Myasoedova E, Karmacharya P, Hocaoğlu M, Murad MH, Warrington KJ, Crowson CS. Effect of omega-3 fatty acids on systemic lupus erythematosus disease activity: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2020 Dec;19(12):102688. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102688. 
  23. Yang SJ, Chi CC. Effects of fish oil supplement on psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Complement Altern Med. 2019 Dec 5;19(1):354. doi: 10.1186/s12906-019-2777-0. 
  24. Torkildsen O, Wergeland S, Bakke S, Beiske AG, Bjerve KS, Hovdal H, Midgard R, Lilleås F, Pedersen T, Bjørnarå B, Dalene F, Kleveland G, Schepel J, Olsen IC, Myhr KM. ω-3 fatty acid treatment in multiple sclerosis (OFAMS Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol. 2012 Aug;69(8):1044-51. doi: 10.1001/archneurol.2012.283. 
  25. Ajabnoor SM, Thorpe G, Abdelhamid A, Hooper L. Long-term effects of increasing omega-3, omega-6 and total polyunsaturated fats on inflammatory bowel disease and markers of inflammation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Nutr. 2021 Aug;60(5):2293-2316. doi: 10.1007/s00394-020-02413-y. 
  26. Carlberg C. Vitamin D: A Micronutrient Regulating Genes. Curr Pharm Des. 2019;25(15):1740-1746. doi: 10.2174/1381612825666190705193227. 
  27. Kongsbak M, Levring TB, Geisler C, von Essen MR. The vitamin d receptor and T cell function. Front Immunol. 2013 Jun 18;4:148. doi: 10.3389/fimmu.2013.00148. 
  28. Veldman CM, Cantorna MT, DeLuca HF. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system. Arch Biochem Biophys. 2000 Feb 15;374(2):334-8. doi: 10.1006/abbi.1999.1605. 
  29. Turner SJ, La Gruta NL. A subset of immune-system T cells branded as seeds for type 1 diabetes. Nature. 2022 Feb;602(7895):35-36. doi: 10.1038/d41586-021-03800-z.
  30. Dominguez-Villar M, Hafler DA. Regulatory T cells in autoimmune disease. Nat Immunol. 2018 Jul;19(7):665-673. doi: 10.1038/s41590-018-0120-4. 
  31. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest. 2015 Jun;125(6):2228-33. doi: 10.1172/JCI78088. 
  32. Hayes CE, Hubler SL, Moore JR, Barta LE, Praska CE, Nashold FE. Vitamin D Actions on CD4(+) T Cells in Autoimmune Disease. Front Immunol. 2015 Mar 18;6:100. doi: 10.3389/fimmu.2015.00100.
  33. Yang CY, Leung PS, Adamopoulos IE, Gershwin ME. The implication of vitamin D and autoimmunity: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Oct;45(2):217-26. doi: 10.1007/s12016-013-8361-3.
  34. Konijeti GG, Arora P, Boylan MR, Song Y, Huang S, Harrell F, Newton-Cheh C, O’Neill D, Korzenik J, Wang TJ, Chan AT. Vitamin D Supplementation Modulates T Cell-Mediated Immunity in Humans: Results from a Randomized Control Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):533-8. doi: 10.1210/jc.2015-3599.
  35. Prietl B, Treiber G, Mader JK, Hoeller E, Wolf M, Pilz S, Graninger WB, Obermayer-Pietsch BM, Pieber TR. High-dose cholecalciferol supplementation significantly increases peripheral CD4⁺ Tregs in healthy adults without negatively affecting the frequency of other immune cells. Eur J Nutr. 2014 Apr;53(3):751-9. doi: 10.1007/s00394-013-0579-6. 
  36. Treiber G, Prietl B, Fröhlich-Reiterer E, Lechner E, Ribitsch A, Fritsch M, Rami-Merhar B, Steigleder-Schweiger C, Graninger W, Borkenstein M, Pieber TR. Cholecalciferol supplementation improves suppressive capacity of regulatory T-cells in young patients with new-onset type 1 diabetes mellitus – A randomized clinical trial. Clin Immunol. 2015 Dec;161(2):217-24. doi: 10.1016/j.clim.2015.08.002. 
  37. Maboshe W, Macdonald HM, Wassall H, Fraser WD, Tang JCY, Fielding S, Barker RN, Vickers MA, Ormerod A, Thies F. Low-Dose Vitamin D3 Supplementation Does Not Affect Natural Regulatory T Cell Population but Attenuates Seasonal Changes in T Cell-Produced IFN-γ: Results From the D-SIRe2 Randomized Controlled Trial. Front Immunol. 2021 Jun 28;12:623087. doi: 10.3389/fimmu.2021.623087. 
  38. Gallagher JC, Sai AJ. Vitamin D insufficiency, deficiency, and bone health. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2630-3. doi: 10.1210/jc.2010-0918.
  39. Hou Y, Song A, Jin Y, Xia Q, Song G, Xing X. A dose-response meta-analysis between serum concentration of 25-hydroxy vitamin D and risk of type 1 diabetes mellitus. Eur J Clin Nutr. 2021 Jul;75(7):1010-1023. doi: 10.1038/s41430-020-00813-1. 
  40. Heidari B, Hajian-Tilaki K, Babaei M. Vitamin D Deficiency and Rheumatoid Arthritis: Epidemiological, Immunological, Clinical and Therapeutic Aspects. Mediterr J Rheumatol. 2019 Jun 29;30(2):94-102. doi: 10.31138/mjr.30.2.94.
  41. Bae SC, Lee YH. Vitamin D level and risk of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: a Mendelian randomization. Clin Rheumatol. 2018 Sep;37(9):2415-2421. doi: 10.1007/s10067-018-4152-9. 
  42. Lund-Nielsen J, Vedel-Krogh S, Kobylecki CJ, Brynskov J, Afzal S, Nordestgaard BG. Vitamin D and Inflammatory Bowel Disease: Mendelian Randomization Analyses in the Copenhagen Studies and UK Biobank. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Sep 1;103(9):3267-3277. doi: 10.1210/jc.2018-00250. 
  43. Manousaki D, Paternoster L, Standl M, Moffatt MF, Farrall M, Bouzigon E, Strachan DP, Demenais F, Lathrop M, Cookson WOCM, Richards JB. Vitamin D levels and susceptibility to asthma, elevated immunoglobulin E levels, and atopic dermatitis: A Mendelian randomization study. PLoS Med. 2017 May 9;14(5):e1002294. doi: 10.1371/journal.pmed.1002294. 
  44. Manousaki D, Harroud A, Mitchell RE, Ross S, Forgetta V, Timpson NJ, Smith GD, Polychronakos C, Richards JB. Vitamin D levels and risk of type 1 diabetes: A Mendelian randomization study. PLoS Med. 2021 Feb 25;18(2):e1003536. doi: 10.1371/journal.pmed.1003536. Erratum in: PLoS Med. 2021 Apr 29;18(4):e1003624. 
  45. Wang R. Mendelian randomization study updates the effect of 25-hydroxyvitamin D levels on the risk of multiple sclerosis. J Transl Med. 2022 Jan 3;20(1):3. doi: 10.1186/s12967-021-03205-6. 
  46. Li G, Taljaard M, Van den Heuvel ER, Levine MA, Cook DJ, Wells GA, Devereaux PJ, Thabane L. An introduction to multiplicity issues in clinical trials: the what, why, when and how. Int J Epidemiol. 2017 Apr 1;46(2):746-755. doi: 10.1093/ije/dyw320.
  47. Parker RA, Weir CJ. Non-adjustment for multiple testing in multi-arm trials of distinct treatments: Rationale and justification. Clin Trials. 2020 Oct;17(5):562-566. doi: 10.1177/1740774520941419. 
  48. Parker RA, Weir CJ. Multiple secondary outcome analyses: precise interpretation is important. Trials. 2022 Jan 10;23(1):27. doi: 10.1186/s13063-021-05975-2.

Medicínske upozornenie!

alergia antioxidanty ashwagandha autoimunita bacopa bezlepková diéta bolesť bylinky celiakia COVID-19 Crohnova choroba cvičenie deti dezinfekcia fajčenie flavonoidy ginko IBD infekčné choroby karnitín karotenoidy ketogénna diéta koenzým Q10 kofeín kosti kurkumín kĺby meta-analýza mozog mužské zdravie obezita omega-3 pamäť poznávacie funkcie probiotiká psoriáza selén stredomorská diéta terpény vitamín A vitamín C vitamín D vitamín E zelený čaj ženské zdravie